La película cuenta cómo en la década de los años 80, después de haber trabajado como piloto de TWA, la mayor aerolínea estadounidense, Barry Seal (Tom Cruise) se ha convertido en un narcotraficante del cártel de Medellín. Posteriormente es reclutado por la CIA como mercenario para realizar labores de inteligencia para ellos. Además, se convierte en un informante de la DEA, la Administración para el Control de Drogas, debido a sus conocimientos en la materia. Barry Seal: El traficante cuenta la historia real de este expiloto que se puso al frente de una de las operaciones encubiertas de la CIA más importantes en la historia de los Estados Unidos. Esta hazaña, con la que se logró capturar a varios miembros del cártel de Medellín, estuvo cerca de provocar la caída del gobierno de la Casa Blanca durante la presidencia de Ronald Reagan, a causa del escándalo Irangate.
